研研说之融数贯统：统计学如何为富集设计精准导航（下篇）

在临床试验的日常推进过程中，因研究方案的差异，我们会面临多样化的研究设计。多数方案中均涉及随机化、开放/单盲/双盲设计，以及单中心或多中心的试验架构。本期我们将聚焦实践，聊聊富集设计如何成为推动突破性疗法早日问世的重要“加速器”。

试验简介：

• 研究疾病：HER阳性/低表达乳腺癌；

• 总体人群： HER阳性/低表达乳腺癌；富集人群：HER2阳性乳腺癌人群；入组比例约为60%；

• 治疗：HER2 ADC药物 vs 化疗

• 主要终点指标： PFS；

• 样本量计算：

• 入组比例：1:1，脱落率：15%，入组期：12个月，随访期：12个月

• 中位PFS：总体人群：10个月 vs 6个月；富集人群：12个月 vs 6个月

• 把握度：90%

• 事件数：总体人群：163个；富集人群：89个

• 样本量：总体人群244人，每组122人；富集人群：148人，每组74人

本研究首先在HER2阳性人群中进行假设检验，如果拒绝原假设，则把 α 传递给全人群，在全人群中做假设检验。

试验检验顺序以及α传递：

同章节“适应性富集设计的统计学考量” ，CP(F)为全人群的conditional power，CP(S)为特定亚组的conditional power。

案例1：控制整体人群效应值一致，标志物高表达和低表达效应值差距变大

案例2：控制标志物高表达和低表达效应值差距，整体人群效应值变大

案例1：控制整体人群效应值一致，控制整体人群效应值一致的情况下，标志物高表达受试者和低表达受试者差距越大，进入富集区域的概率越大，且富集区域例的试验成功率越高。

案例2：控制标志物高表达和低表达受试者效应值差距一致的情况下，整体效应值越高，进入有效区间概率越大且进入有效区间的试验成功率越高，提示标志物高表达受试者的效应值过高可能会拉高整体疗效，导致认为标志物低表达受试者也有效的情况。

根据模拟结果，可以得出结论：若生物标志物阳性受试者和阴性受试者疗效有明显的差距，且差距并不小，使用适应性富集设计策略，可以提高进入富集区域的概率，从而提高试验成功率；但也应注意，若生物标志物阳性受试者疗效过高，且全人群中阳性受试者比例大，则可能拉高整体疗效，导致认为阴性受试者也会有疗效的结论，这不仅仅是适应性富集设计的风险，任何临床试验都会有这样的风险。

总结来说，富集设计绝非简单的统计学技巧，而是一场贯穿药物研发核心的战略革命。 它将我们的研发范式从“广撒网”的普适性探索，转变为“精聚焦”的精准化突破。我们也再次总结一些TIPS，将这种精准研发的理念带入实际工作中，共同推动更多创新药物的诞生。