死亡风险降低60%！全球首款胰腺癌广谱RAS靶向药获FDA批准
2026年5月，在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，当胰腺癌口服新药daraxonrasib的临床数据出现在大屏幕上时，会场全场起立，响起了持续42秒的热烈掌声。“这42秒，并不在我的演讲计划里”，当时的演讲者、Dana-Farber癌症研究所的Brian Wolpin教授即兴说道。三个月后的今天，Revolution Medicines正式宣布，其口服泛RAS抑制剂Rasonque（daraxonrasib）已获得美国FDA批准，用于既往接受过至少一种全身治疗、或不适合接受多药联合全身治疗的成人转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者。这是首个获批用于胰腺癌治疗的广谱RAS靶向口服药物，也意味着RAS靶向治疗在胰腺癌领域进一步向前推进。RAS蛋白家族（KRAS、NRAS、HRAS）是人类肿瘤最常见的致癌驱动因素，其中的KRAS突变几乎存在于所有胰腺导管腺癌中，也广泛存在于结直肠癌、非小细胞肺癌中。RAS蛋白是细胞增殖、分化和存活信号中的关键分子开关。正常情况下，RAS在GTP结合的活化状态（RAS-ON）和GDP结合的非活化状态（RAS-OFF）之间切换，将外界生长信号传递至下游通路。而当RAS发生激活性突变后，这个原本受到严格调控的开关会持续卡在开启状态，不断向下游发送促增殖信号，从而驱动肿瘤发生和发展。从理论上看，RAS是最理想治疗靶点之一，如果能够有效切断异常RAS信号，就有可能直接干预肿瘤细胞赖以生存的核心通路。研究者很早就意识到了这一靶点的价值，但传统小分子设计一直难以找到有效的切入点。RAS与GTP、GDP具有极高的亲和力，传统竞争性小分子很难直接与这些天然配体竞争；更关键的是，RAS蛋白表面缺乏许多经典药物靶点所拥有的深而稳定的结合口袋，使传统小分子设计长期受到限制。另外，RAS还会在不同活性状态和构象之间动态切换，也进一步增加了药物设计的复杂性。RAS靶向治疗的第一次重大突破，来自KRAS G12C。研究者发现，KRAS G12C突变会产生一个可以被利用的特异性半胱氨酸位点，由此建立了具有代表性的共价抑制策略，即让药物分子与特定残基形成共价键，将KRAS锁定在非活化构象附近，从而阻断下游信号。之后，以这一思路研发的sotorasib、adagrasib等G12C抑制剂相继获批上市，证明RAS并非完全无法进行药物干预。但这条路线也存在明显的局限，它高度依赖特定突变和特定结合位点，而不同癌种中的RAS突变谱并不相同。在胰腺癌中，KRAS G12D、G12V、G12R等突变远比G12C更为常见。于是，行业开始寻找另一种思路，既然RAS表面没有足够理想的结合口袋，能不能主动创造一个新的结合界面？daraxonrasib正是这一思路的代表。它属于RAS(ON)多选择性抑制剂，与传统小分子直接寻找靶蛋白结合口袋不同，daraxonrasib首先与细胞内伴侣蛋白亲环素A（CypA）结合，形成二元复合体；随后，这一复合体进一步与处于活化状态的RAS结合，形成由药物分子、CypA和RAS共同构成的三元复合体。这一复合体能够干扰RAS与下游效应蛋白之间的相互作用，从而阻断RAS信号传导。它真正的突破性，不只是多结合了一个蛋白，而是改变了药物发现的逻辑。过去，研究者试图在RAS本身寻找一个足够好的药物结合口袋。而三元复合体策略，则是借助另一个蛋白，重新构建一个原本不存在的结合界面。此次FDA批准的重要之处，在于这一策略已经获得III期临床数据支持。在RASolute 302研究中，daraxonrasib相较标准化疗显著延长了既往治疗后转移性胰腺癌患者的总生存期。在III期RASolute 302研究中，500例既往接受过治疗的转移性胰腺癌患者被随机分配接受daraxonrasib或标准化疗。总体人群中，daraxonrasib组中位总生存期（OS）为13.2个月，标准化疗组为6.7个月，死亡风险降低约60%（HR=0.40）；中位无进展生存期（PFS）分别为7.2个月和3.6个月，客观缓解率则达到30%，高于化疗组的11%。III级及以上不良事件发生率分别为61.8%和69.6%。daraxonrasib的获批并不是一个孤立事件，它发生在RAS药物研发快速扩张的节点上。研究者正在从不同突变、不同构象和不同分子机制出发，寻找对RAS进行干预的新方法。一个明显的思路，是继续扩大对不同RAS异常的覆盖范围。Revolution Medicines旗下zoldonrasib便采用了与daraxonrasib相似的RAS(ON)三元复合体策略，但进一步聚焦KRAS G12D。2026年AACR公布的一项早期临床分析显示，在27例既往接受治疗的KRAS G12D突变NSCLC患者中，zoldonrasib的确认客观缓解率达到52%，疾病控制率为93%，中位PFS为11.1个月。不过，该结果来自规模较小的早期研究，仍需更大规模的临床数据进一步验证。另一条路线，则是在如何作用于RAS之外寻找新的答案，例如蛋白降解。以安斯泰来的KRAS G12D蛋白降解剂setidegrasib（ASP3082）为例，其开发已进入III期阶段；另一边，环肽和大环肽等新型分子形式也在探索通过更大的作用界面干预RAS及其蛋白互作，为传统小分子难以解决的问题提供新的可能。如今的RAS 研发早已不是单一抑制剂的赛道，共价抑制、三元复合体、蛋白降解、环肽等多元路线并行探索，RAS药物研发正在从寻找一个能够抑制RAS的分子，走向围绕不同突变、不同活性状态和不同作用机制，寻找更广泛、更深度、更持久的干预方式。目前，Rasonque在美国的批发采购成本为每30天用量约39,800美元，公司同步提供患者援助项目，部分商业保险患者自付费用可显著降低。这一定价基本匹配了其在胰腺癌二线治疗中带来的生存获益，但疗效之外，价格、支付能力和患者可及性也将成为后续需要关注的现实问题。daraxonrasib获FDA批准的重要意义，或许并不只在于为转移性胰腺癌患者带来了新的治疗选择，而是一种过去难以实现的药物作用方式，经过临床验证后获得了进一步确认。过去，面对缺乏经典药物结合口袋的靶点，研究者往往受限于蛋白本身的结构；如今，三元复合体等策略开始通过重构蛋白互作界面，为传统不可成药靶点创造新的药物结合空间。当然，这种探索的价值仍需要更多研究来进一步验证。一个具体药物的成功，并不意味着同类策略能够在其他靶点上简单复制。但它至少提供了一个具有临床结果支撑的案例，说明过去受到结构限制的靶点，可能存在新的药物开发路径。daraxonrasib此次获FDA批准，为既往治疗后的转移性胰腺癌患者增加了一种新的治疗选择，也进一步验证了通过三元复合体靶向活化RAS这一策略的临床可行性。而从药物研发本身来看，这次进展也提供了一个重要启示，那即是当传统方法受到靶点结构限制时，新的分子设计和作用机制可能带来新的解题思路。这未必意味着每一个难成药靶点都能够因此被攻克，但至少说明，所谓不可成药并不一定意味着没有可能，技术的发展仍在不断拓展研究者能够尝试的边界。1、U.S. Food and Drug Administration. FDA approves daraxonrasib for metastatic pancreatic adenocarcinoma. August 26, 2026.2、O’Reilly EM, Wainberg ZA, Hendifar AE, et al. Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine. 2026;395:325-337.3、The ASCO Post. Daraxonrasib Nearly Doubles Survival in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. June 10, 2026.4、Revolution Medicines. U.S. FDA Approves Revolution Medicines’ RASONQUE™ (daraxonrasib), the First Broad RAS-Targeted Medicine in Metastatic Pancreatic Cancer. August 26, 2026.VectorBuilder云舟生物是世界知名分子生物学家蓝田博士创办的基因递送领军企业，在全球设有10余家子公司和办事处，2023年晋升为全球独角兽企业。
云舟生物独创“载体家”平台，开启了个性化基因载体的商品化时代；目前已赋能全球130多个国家和地区，为超过7000家顶尖科研院校和制药公司提供服务，在QS前100高校的客户覆盖率达到了90%，全球TOP30药企的客户覆盖率亦超过90%，产品成果的全球文献引用量逾10000篇。
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