NC | 芝加哥大学何川团队最新论文，揭示m6A修饰在BAT和WAT中的特异性调控机制

7个月前 (03-26) 阅读数 145 #健康

肥胖和糖尿病是全球面临的重大公共卫生问题挑战，它们与心血管疾病、癌症等多种慢性疾病密切相关。棕色脂肪组织（BAT）和白色脂肪组织（WAT）是两种主要的脂肪组织，它们在能量代谢中具有截然不同的功能。BAT主要通过产热消耗能量，并分泌多种细胞因子调节全身胰岛素敏感性；而WAT则主要作为能量储存库，储存甘油三酯（TGs），并通过分泌内分泌激素调节远端器官的代谢。WAT的功能失调与细胞凋亡、炎症和胰岛素抵抗密切相关，而这些过程正是代谢疾病的核心病理机制。

m6A修饰由“writers”、“erasers”和“readers”共同调控。此前的研究表明METTL14在BAT中缺失可促进有益内分泌因子分泌，从而保护小鼠免受饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。然而，m6A修饰在BAT和WAT中的特异性调控机制尚不明确，尤其是在代谢疾病中的角色尚未完全阐明。

2025年1月9日，哈佛大学医学院的Rohit N. Kulkarni团队和芝加哥大学的何川团队在Nature Communications上发表了题为“Divergent roles of m6A in orchestrating brown and white adipocyte transcriptomes and systemic metabolism”的研究论文。该研究通过研究METTL14在BAT和WAT中对全身代谢调节的作用，揭示了m6A以细胞类型特异性方式影响代谢的能力及其对代谢疾病病理生理学的影响。

METTL14在棕色及白色脂肪组织中的表达存在差异

通过对胰岛素抵抗的人和小鼠的研究发现，METTL14在棕色脂肪组织（BAT）和白色脂肪组织（WAT）中的表达存在差异。在人类WAT中，METTL14蛋白水平在胰岛素抵抗个体的皮下和内脏白色脂肪组织中显著降低，且与HOMA-IR呈负相关；在小鼠模型中也有类似结果，如在ob/ob和db/db小鼠模型中，WAT中的METTL14蛋白水平与胰岛素敏感性正相关，而在BAT中与胰岛素敏感性负相关。在生理条件下，METTL14在人白色脂肪细胞（hWAs）中的蛋白水平高于人棕色脂肪细胞（hBAs），在小鼠腹股沟白色脂肪组织（iWAT）中的蛋白水平也高于附睾白色脂肪组织（eWAT）和肩胛间棕色脂肪组织（iBAT）。

（METTL14在胰岛素抵抗的人类和小鼠的棕色脂肪与白色脂肪中表达不同）

METTL14在不同脂肪组织中的作用高度特异

通过构建两种基因敲除小鼠模型（M14ﬂ/ﬂ-Ucp1cre和M14ﬂ/ﬂ-Adipoqcre），研究发现METTL14缺失在BAT和WAT中对全身胰岛素敏感性有相反的调节作用。研究发现，BAT中特异性敲除METTL14的小鼠展现出改善的胰岛素敏感性和更好的葡萄糖耐受性，且这种改善不依赖于BAT的产热活性，而是通过调节其分泌的内分泌因子来实现。而在WAT中，METTL14的缺失导致了白色脂肪细胞的凋亡，进而破坏了胰岛素敏感性，导致全身性胰岛素抵抗。这表明，METTL14在不同脂肪组织中的作用高度特异，并且其缺失对代谢的影响在BAT和WAT中存在截然不同的生理后果。

（METTL14在棕色脂肪或白色脂肪中的缺失导致小鼠出现相反的代谢表型）

METTL14缺失对不同外周代谢组织胰岛素敏感性影响不同

在进一步分析中，研究团队考察了METTL14缺失在不同外周代谢组织（如肝脏、肌肉、脂肪组织）中的胰岛素敏感性变化。研究发现，在BAT中特异性敲除METTL14的小鼠表现出更高的胰岛素敏感性，尤其是在肝脏和肌肉中显示出更强的胰岛素信号。然而，在WAT中特异性敲除METTL14的小鼠则出现了胰岛素信号传导的减弱，肝脏和肌肉的胰岛素响应明显受限。整体来看，METTL14的缺失通过调节不同组织中的胰岛素信号通路，产生了显著的组织特异性效应。这一发现强调了METTL14在脂肪组织及其他外周组织中的代谢调节作用，并进一步证明了其在调控全身代谢中的重要性。

（METTL14在棕色脂肪或白色脂肪中的缺失对外周组织的胰岛素敏感性产生不同影响）

相比BAT，WAT缺失METTL14代谢活动抑制作用更明显

能量平衡方面，在BAT中特异性敲除METTL14的小鼠展现了较高的耐寒能力，且食物摄入量、氧气消耗量和能量消耗无显著变化。相反，M14ﬂ/ﬂ-Adipoqcre小鼠在Adipoqcre作用下缺失METTL14时，热生成能力、食物摄入量、氧气消耗量和能量消耗均显著降低。这表明，METTL14在WAT中的缺失会抑制其代谢活动，减少能量的消耗和摄入，进而可能影响体重和整体代谢平衡。

（METTL14缺失对棕色脂肪和白色脂肪的产热能力产生不同影响）

METTL14缺失在小鼠iBAT和iWAT中的m6A甲基化组和转录组的差异

对M14ﬂ/ﬂ-Ucp1cre小鼠的iBAT和M14ﬂ/ﬂ-Adipoqcre小鼠的iWAT进行MeRIP-seq和RNA-seq分析，发现METTL14缺失导致iBAT和iWAT中分别有2465和2838个m6A低甲基化基因，以及4854和8007个高甲基化基因。同时，基因集富集分析显示，METTL14在BAT和WAT中的转录程序存在显著差异，如在M14ﬂ/ﬂ-Ucp1cre iBAT中，上调基因富集在脂质代谢、前列腺素合成和磷脂生物合成过程相关的通路，下调基因与胰岛素抵抗、白色脂肪细胞分化和凋亡通路相关；而在M14ﬂ/ﬂ-Adipoqcre iWAT中，上调通路涉及免疫反应、TNFα信号和凋亡，下调基因富集在脂质代谢、脂解、胰岛素信号和磷脂代谢通路。这些结果表明，METTL14在不同类型的脂肪组织中通过m6A修饰调节不同的转录程序，从而在组织特异性地影响代谢和炎症反应。

（METTL14缺失导致小鼠棕色脂肪和白色脂肪的m6A修饰和基因表达出现差异）

METTL14选择性地在人类棕色脂肪和白色脂肪中甲基化关键靶基因

在人体棕色脂肪细胞（hBAs）和白色脂肪细胞（hWAs）模型中，通过比较sgM14-hBAs和sgM14-hWA细胞中m6A低甲基化基因，发现只有160个共同低甲基化基因和912个高甲基化基因，以及559个共同上调基因和554个共同下调基因。在hBA细胞中，METTL14缺失导致脂质代谢和磷脂过程相关通路上调，凋亡和TNFα信号通路下调；在hWA细胞中，METTL14缺失主要导致TNFα和凋亡通路以m6A依赖的方式上调，同时导致EGFR1、focal adhension-PK3K-AKT-mTOR和胰岛素信号通路下调。通过这些差异化的m6A调控，METTL14在两种脂肪细胞类型中发挥了不同的代谢调节作用。

（METTL14选择性调控人类棕色脂肪和白色脂肪中关键基因的METTL14修饰）

METTL14缺失促进小鼠和人类白色脂肪细胞的凋亡

在M14ﬂ/ﬂ-Adipoqcre小鼠的iWAT和eWAT中进行TUNEL检测，发现METTL14缺失导致白色脂肪细胞凋亡增加。在细胞水平上，M14ﬂ/ﬂ-Adipoqcre小鼠的iWAT中，Trail、Dr5、Tnfα、Tnfr1、Casp3、Casp7和Dffa等凋亡相关基因在mRNA水平上调，TRAIL和TNFA蛋白丰度增加；在分化的sgM14-hWA细胞中，也观察到凋亡标记基因的表达和蛋白丰度增加，同时FFA水平降低，TG水平升高。这一过程的发生可能与WAT中脂肪细胞的死亡和代谢紊乱有关，导致脂肪组织的功能受损，进而影响全身代谢和胰岛素敏感性。

（METTL14缺失促进小鼠和人类白色脂肪细胞的凋亡）

METTL14通过m6A修饰调控白色脂肪细胞中凋亡相关基因的降解

进一步研究发现，METTL14介导的m6A修饰通过加速凋亡相关基因的降解，在白色脂肪细胞中发挥重要作用。研究人员发现，METTL14通过在凋亡相关基因（如TRAIL、TNFR1等）的mRNA上添加m6A修饰，促进这些mRNA的降解。这一过程依赖于m6A reader蛋白YTHDF2和YTHDF3的参与。通过对YTHDF1、YTHDF2或YTHDF3的敲低实验以及METTL14过表达和突变实验，证实了METTL14以m6A依赖的方式负调控TRAIL和TNFR1 mRNA的稳定性。当YTHDF2或YTHDF3被敲除时，TRAIL和TNFR1的mRNA稳定性增加，进一步加剧白色脂肪细胞的凋亡。这表明，METTL14通过m6A修饰调控凋亡相关转录本的降解，参与脂肪细胞的生死决定过程。

（METTL14通过METTL14修饰加速白色脂肪细胞中凋亡相关基因的降解）

研究结论

研究团队思路清晰，方法得当，整合了多个实验手段（如m6A-seq、RNA-seq、TUNEL实验等）来全面评估METTL14在BAT和WAT中的作用，揭示了METTL14在棕色和白色脂肪细胞中的调控作用不同，会导致不同的代谢结果。在胰岛素抵抗的人和小鼠中，METTL14在棕色和白色脂肪组织中的表达与胰岛素敏感性相关。敲除棕色脂肪组织中的METTL14可促进前列腺素分泌，改善全身胰岛素敏感性；敲除白色脂肪组织中的METTL14则触发脂肪细胞凋亡和全身胰岛素抵抗。

该研究首次揭示了METTL14在棕色和白色脂肪细胞中通过m6A修饰对转录组的差异调控机制，以及这种差异对全身代谢的影响，为理解m6A修饰在脂肪组织功能中的作用提供了新的分子机制，并为未来针对代谢疾病的靶向治疗策略提供了理论依据。

云舟生物（VectorBuilder）为本研究提供了AAV8-eGFP载体（用于对照实验）和AAV8-shTrail和AAV8-shTnfr1载体（在iWAT中特异性敲低Trail或Tnfr1基因）的构建和病毒包装服务。

[参考资料]：

1.Xiao L, De Jesus DF, Ju CW, et al. Divergent roles of m6A in orchestrating brown and white adipocyte transcriptomes and systemic metabolism. Nat Commun. 2025;16(1):533. Published 2025 Jan 9. doi:10.1038/s41467-024-55694-w

2.Kang Q, Zhu X, Ren D, et al. Adipose METTL14-Elicited N6 -Methyladenosine Promotes Obesity, Insulin Resistance, and NAFLD Through Suppressing β Adrenergic Signaling and Lipolysis. Adv Sci (Weinh). 2023;10(28):e2301645. doi:10.1002/advs.202301645

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